Sursa: Medical Micro
După focarul de COVID-19, două vaccinuri ARNm au fost aprobate rapid pentru comercializare, ceea ce a atras mai multă atenție asupra dezvoltării medicamentelor cu acid nucleic.În ultimii ani, o serie de medicamente cu acid nucleic care au potențialul de a deveni medicamente de succes au publicat date clinice, care acoperă bolile cardiace și metabolice, bolile hepatice și o varietate de boli rare.Se preconizează că medicamentele cu acid nucleic vor deveni următoarele medicamente cu molecule mici și medicamente cu anticorpi.Al treilea cel mai mare tip de drog.
Categoria medicamentelor cu acid nucleic
Acidul nucleic este un compus macromolecular biologic format prin polimerizarea multor nucleotide și este una dintre cele mai de bază substanțe ale vieții.Medicamentele cu acid nucleic sunt o varietate de oligoribonucleotide (ARN) sau oligodeoxirribonucleotide (ADN) cu diferite funcții, care pot acționa direct asupra genelor țintă care cauzează boli sau ARNm-țintă pentru a trata bolile la nivel de genă.
▲ Procesul de sinteză de la ADN la ARN la proteine (Sursa imagine: bing)
În prezent, principalele medicamente cu acid nucleic includ acid nucleic antisens (ASO), ARN interferent mic (ARNsi), microARN (ARNmi), ARN mic activator (ARNsa), ARN mesager (ARNm), aptamer și ribozimă., Medicamente conjugate cu acid nucleic cu anticorpi (ARC), etc.
Pe lângă ARNm, cercetarea și dezvoltarea altor medicamente cu acid nucleic a primit, de asemenea, mai multă atenție în ultimii ani.În 2018, a fost aprobat primul medicament siRNA (Patisiran) din lume și a fost primul medicament cu acid nucleic care a folosit sistemul de livrare LNP.În ultimii ani, viteza de piață a medicamentelor cu acid nucleic a crescut și ea.Numai în 2018-2020, există 4 medicamente siRNA, trei medicamente ASO au fost aprobate (FDA și EMA).În plus, Aptamer, miARN și alte domenii au, de asemenea, multe medicamente în stadiul clinic.
Avantajele și provocările medicamentelor cu acid nucleic
Începând cu anii 1980, cercetarea și dezvoltarea de noi medicamente bazate pe țintă s-a extins treptat și au fost descoperite un număr mare de medicamente noi;medicamentele chimice tradiționale cu molecule mici și medicamentele cu anticorpi exercită ambele efecte farmacologice prin legarea de proteinele țintă.Proteinele țintă pot fi enzime, receptori, canale ionice etc.
Deși medicamentele cu molecule mici au avantajele unei producții ușoare, administrării orale, proprietăți farmacocinetice mai bune și trecere ușoară prin membranele celulare, dezvoltarea lor este afectată de capacitatea de administrare a medicamentului țintei (și dacă proteina țintă are structura și dimensiunea de buzunar adecvate)., Adâncime, polaritate etc.);conform unui articol din Nature2018, doar 3.000 din ~20.000 de proteine codificate de genomul uman pot fi medicamente și doar 700 au dezvoltate medicamente corespunzătoare (în principal substanțe chimice cu molecule mici).
Cel mai mare avantaj al medicamentelor cu acid nucleic este că diferite medicamente pot fi dezvoltate numai prin schimbarea secvenței de bază a acidului nucleic.În comparație cu medicamentele care funcționează la nivel tradițional de proteine, procesul său de dezvoltare este simplu, eficient și specific biologic;în comparație cu tratamentul la nivel de ADN genomic, medicamentele cu acid nucleic nu prezintă niciun risc de integrare a genelor și sunt mai flexibile în momentul tratamentului.Medicamentul poate fi oprit atunci când nu este nevoie de tratament.
Medicamentele cu acid nucleic au avantaje evidente, cum ar fi specificitatea ridicată, eficiența ridicată și efectul pe termen lung.Cu toate acestea, cu multe avantaje și dezvoltare accelerată, medicamentele cu acid nucleic se confruntă, de asemenea, cu diverse provocări.
Una este modificarea ARN pentru a spori stabilitatea medicamentelor cu acid nucleic și pentru a reduce imunogenitatea.
Al doilea este dezvoltarea purtătorilor pentru a asigura stabilitatea ARN-ului în timpul procesului de transfer al acidului nucleic și medicamentele cu acid nucleic pentru a ajunge la celulele țintă/organele țintă;
Al treilea este îmbunătățirea sistemului de livrare a medicamentelor.Cum să îmbunătățiți sistemul de administrare a medicamentelor pentru a obține același efect cu doze mici.
Modificarea chimică a medicamentelor cu acid nucleic
Medicamentele cu acid nucleic exogeni trebuie să depășească numeroase obstacole pentru a intra în organism pentru a juca un rol.Aceste obstacole au cauzat și dificultăți în dezvoltarea medicamentelor cu acid nucleic.Cu toate acestea, odată cu dezvoltarea noilor tehnologii, unele dintre probleme au fost deja rezolvate prin modificarea chimică.Iar descoperirea tehnologiei sistemului de livrare a jucat un rol vital în dezvoltarea medicamentelor cu acid nucleic.
Modificarea chimică poate spori capacitatea medicamentelor ARN de a rezista degradării de către endonucleazele endogene și exonucleazele și poate spori mult eficacitatea medicamentelor.Pentru medicamentele siRNA, modificarea chimică poate, de asemenea, să sporească selectivitatea catenelor lor antisens pentru a reduce activitatea ARNi în afara țintă și poate modifica proprietățile fizice și chimice pentru a îmbunătăți capacitățile de livrare.
1. Modificarea chimică a zahărului
În stadiul incipient al dezvoltării medicamentelor cu acid nucleic, mulți compuși ai acidului nucleic au prezentat o activitate biologică bună in vitro, dar activitatea lor in vivo a fost mult redusă sau s-a pierdut complet.Motivul principal este că acizii nucleici nemodificați sunt ușor defalcați de enzime sau alte substanțe endogene din organism.Modificarea chimică a zahărului include în principal modificarea hidroxilului cu 2 poziții (2'OH) a zahărului în metoxi (2'OMe), fluor (F) sau (2'MOE).Aceste modificări pot crește cu succes activitatea și selectivitatea, pot reduce efectele în afara țintei și pot reduce efectele secundare.
▲ Modificarea chimică a zahărului (sursa imagine: referința 4)
2. Modificarea scheletului acidului fosforic
Modificarea chimică cea mai frecvent utilizată a scheletului fosfat este fosforotioatul, adică un oxigen fără punte în coloana vertebrală fosfatică a nucleotidei este înlocuit cu sulf (modificare PS).Modificarea PS poate rezista la degradarea nucleazelor și poate spori interacțiunea dintre medicamentele cu acid nucleic și proteinele plasmatice.Capacitatea de legare, reduce rata clearance-ului renal și crește timpul de înjumătățire.
▲ Transformarea fosforotioatului (sursa imagine: referința 4)
Deși PS poate reduce afinitatea acizilor nucleici și a genelor țintă, modificarea PS este mai hidrofobă și mai stabilă, deci este încă o modificare importantă în interferarea cu acizii nucleici mici și cu acizii nucleici antisens.
3. Modificarea inelului cu cinci atomi de riboză
Modificarea inelului cu cinci membri de riboză se numește modificarea chimică de a treia generație, incluzând acid nucleic blocat cu punte BNA, acid nucleic peptidic PNA, fosforodiamidă morfolino oligonucleotidă PMO, aceste modificări pot îmbunătăți și mai mult medicamentele cu acid nucleic Rezistența la nucleaze, afinitatea și afinitatea îmbunătățită etc.
4. Alte modificări chimice
Ca răspuns la nevoile diferite ale medicamentelor cu acid nucleic, cercetătorii fac de obicei modificări și transformări pe baze și lanțuri de nucleotide pentru a crește stabilitatea medicamentelor cu acid nucleic.
Până în prezent, toate medicamentele care vizează ARN aprobate de FDA sunt analogi de ARN modificați chimic, susținând utilitatea modificării chimice.Oligonucleotidele monocatenar pentru categorii specifice de modificare chimică diferă doar în secvență, dar toate au proprietăți fizice și chimice similare și, prin urmare, au proprietăți farmacocinetice și biologice comune.
Livrarea și administrarea medicamentelor cu acid nucleic
Medicamentele cu acid nucleic care se bazează exclusiv pe modificarea chimică sunt încă ușor degradate rapid în circulația sanguină, nu sunt ușor de acumulat în țesuturile țintă și nu sunt ușor de pătruns eficient în membrana celulei țintă pentru a ajunge la locul de acțiune în citoplasmă.Prin urmare, este nevoie de puterea sistemului de livrare.
În prezent, vectorii medicamentelor cu acid nucleic sunt în principal împărțiți în vectori virali și nevirali.Primele includ virusul asociat adenovirusului (AAV), lentivirusul, adenovirusul şi retrovirusul etc. Acestea includ purtători lipidici, vezicule şi altele asemenea.Din perspectiva medicamentelor comercializate, vectorii virali și purtătorii de lipide sunt mai maturi în livrarea medicamentelor ARNm, în timp ce medicamentele mici cu acid nucleic folosesc mai mulți purtători sau platforme tehnologice, cum ar fi lipozomii sau GalNAc.
Până în prezent, majoritatea terapiilor cu nucleotide, inclusiv aproape toate medicamentele aprobate cu acid nucleic, au fost administrate local, cum ar fi ochii, măduva spinării și ficatul.Nucleotidele sunt de obicei polianioni hidrofili mari, iar această proprietate înseamnă că nu pot trece cu ușurință prin membrana plasmatică.În același timp, medicamentele terapeutice pe bază de oligonucleotide nu pot traversa de obicei bariera hemato-encefalică (BBB), astfel încât livrarea către sistemul nervos central (SNC) este următoarea provocare pentru medicamentele cu acid nucleic.
Este de remarcat faptul că proiectarea secvenței de acid nucleic și modificarea acidului nucleic sunt în prezent în centrul atenției cercetătorilor din domeniu.Pentru modificarea chimică, acid nucleic modificat chimic, proiectarea sau îmbunătățirea secvenței de acid nucleic nenatural, compoziția de acid nucleic, construcția vectorului, metodele de sinteză a acidului nucleic, etc. Subiectele tehnice sunt în general subiecte de cerere brevetabile.
Luați ca exemplu noul coronavirus.Deoarece ARN-ul său este o substanță care există în formă naturală în natură, „ARN-ul noului coronavirus” în sine nu poate fi acordat un brevet.Totuși, dacă un cercetător științific izolează sau extrage ARN sau fragmente care nu sunt cunoscute în tehnologie din noul coronavirus pentru prima dată și îl aplică (de exemplu, transformându-l într-un vaccin), atunci atât acidului nucleic, cât și vaccinului li se pot acorda drepturi de brevet în conformitate cu legea.În plus, moleculele de acid nucleic sintetizate artificial în cercetarea noului coronavirus, cum ar fi primeri, sonde, ARNsg, vectori etc., sunt toate obiecte brevetabile.
Concluzii finale
Spre deosebire de mecanismul medicamentelor chimice tradiționale cu molecule mici și al medicamentelor cu anticorpi, medicamentele cu acid nucleic pot extinde descoperirea medicamentelor la nivelul genetic înaintea proteinelor.Este de previzibil că, odată cu extinderea continuă a indicațiilor și îmbunătățirea continuă a tehnologiilor de livrare și modificare, medicamentele cu acid nucleic vor populariza mai mulți pacienți cu boli și vor deveni cu adevărat o altă clasă de produse explozive după medicamentele chimice cu molecule mici și medicamentele cu anticorpi.
Materiale de referinta:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Maestrul de intelepciune.„Analiza brevetabilității medicamentelor cu acid nucleic”
4. CICC: medicamente cu acid nucleic, a venit momentul
Produse asemanatoare:
Ora postării: 24-sept-2021
