Odată cu dezvoltarea continuă a tehnologiei biologiei moleculare, relația dintre mutațiile genelor și defecte și boli a câștigat o înțelegere din ce în ce mai aprofundată.Acizii nucleici au atras multă atenție datorită potențialului lor mare de aplicare în diagnosticul și tratamentul bolilor.Medicamentele cu acizi nucleici se referă la fragmente de ADN sau ARN sintetizate artificial cu funcții de tratare a bolii.Astfel de medicamente pot acționa direct asupra genelor țintă care cauzează boli sau asupra mARN-urilor țintă care cauzează boli și joacă un rol în tratarea bolilor la nivel de genă.În comparație cu medicamentele tradiționale cu molecule mici și medicamentele cu anticorpi, medicamentele cu acid nucleic pot regla expresia genelor cauzatoare de boli de la rădăcină și au caracteristicile de „tratarea simptomelor și vindecarea cauzei principale”.Medicamentele cu acid nucleic au, de asemenea, avantaje evidente, cum ar fi eficiență ridicată, toxicitate scăzută și specificitate ridicată.De când primul medicament cu acid nucleic fomivirsen sodic a fost lansat în 1998, multe medicamente cu acid nucleic au fost aprobate pentru tratamentul clinic.

Medicamentele cu acid nucleic aflate în prezent pe piață la nivel global includ în principal acid nucleic antisens (ASO), ARN mic de interferență (ARNsi) și aptameri de acid nucleic.Cu excepția aptamerilor acizilor nucleici (care pot depăși 30 de nucleotide), medicamentele cu acid nucleic sunt de obicei oligonucleotide compuse din 12 până la 30 de nucleotide, cunoscute și ca medicamente oligonucleotide.În plus, miARN-urile, ribozimele și dezoxiribozimele au arătat și o mare valoare de dezvoltare în tratamentul diferitelor boli.Medicamentele cu acizi nucleici au devenit unul dintre cele mai promițătoare domenii în cercetarea și dezvoltarea biomedicinei astăzi.

Exemple de medicamente aprobate cu acid nucleic

Acid nucleic antisens

Tehnologia antisens este o nouă tehnologie de dezvoltare a medicamentelor bazată pe principiul complementării bazei Watson-Crick, folosind fragmente specifice de ADN sau ARN complementare sintetizate sau sintetizate artificial de organism pentru a regla în mod specific expresia genelor țintă.Acidul nucleic antisens are o secvență de baze complementară ARN-ului țintă și se poate lega în mod specific la acesta.Acizii nucleici antisens includ în general ADN antisens, ARN antisens și ribozime.Printre acestea, datorită caracteristicilor de stabilitate ridicată și cost scăzut al ADN-ului antisens, ADN-ul antisens ocupă o poziție dominantă în cercetarea și aplicarea actuală a medicamentelor cu acid nucleic antisens.

Fomivirsen sodiu (nume comercial Vitravene) a fost dezvoltat de Ionis Novartis.În august 1998, FDA l-a aprobat pentru tratamentul retinitei cu citomegalovirus la pacienții imunocompromiși (în principal pacienți cu SIDA), devenind primul medicament cu acid nucleic care a fost comercializat.Fomivirsen inhibă expresia parțială a proteinei CMV prin legarea de ARNm specific (IE2), reglând astfel expresia genelor virale pentru a obține efecte terapeutice.Cu toate acestea, din cauza apariției terapiei antiretrovirale de înaltă eficiență, care a redus foarte mult numărul de pacienți, în 2002 și 2006, Novartis a anulat autorizarea de comercializare a medicamentelor Fomivirsen în Europa și, respectiv, în Statele Unite, iar produsul a fost suspendat de pe piață.

Mipomersen sodiu (nume comercial Kynamro) este un medicament ASO dezvoltat de compania franceză Genzyme.În ianuarie 2013, FDA l-a aprobat pentru tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote.Mipomersen inhibă expresia proteinei ApoB-100 (apolipoproteină) prin legarea de ApoB-100mRNA, reducând astfel semnificativ colesterolul uman cu densitate scăzută a lipoproteinelor, lipoproteinei cu densitate scăzută și alți indicatori, dar din cauza efectelor secundare, cum ar fi toxicitatea hepatică, 13 decembrie 2012, cererea de respingere a medicamentului licențiat EMA în aceeași zi a fost respinsă.

În septembrie 2016, Eteplirsen (nume comercial Exon 51) dezvoltat de Sarepta pentru tratamentul distrofiei musculare Duchenne (DMD) a fost aprobat de FDA.Pacienții cu DMD nu pot exprima în mod normal proteina anti-atrofică funcțională din cauza mutațiilor genei DMD din organism.Eteplirsenul se leagă în mod specific de exonul 51 al ARN-ului premesager (Pre-ARNm) al proteinei, elimină exonul 51 și restabilește unele gene din aval.

Nusinersen este un medicament ASO dezvoltat de Spinraza pentru tratamentul atrofiei musculare spinale și a fost aprobat de FDA pe 23 decembrie 2016. În 2018, Inotesen dezvoltat de Tegsedi pentru tratamentul amiloidozei ereditare cu transtiretină la adulți a fost aprobat de FDA.În 2019, Golodirsen, dezvoltat de Sarepta pentru tratamentul distrofiei musculare Duchenne, a fost aprobat de FDA.Are același mecanism de acțiune ca și Eteplirsenul, iar locul său de acțiune devine exonul 53. În același an, Volanesorsenul, dezvoltat în comun de Ionis și Akcea pentru tratamentul hiperchilomicronemiei familiale, a fost aprobat de Agenția Europeană a Medicamentului (EMA).Volanesorsenul reglează metabolismul trigliceridelor prin inhibarea producției de apolipoproteină C-Ⅲ, dar are și efectul secundar de scădere a nivelului de trombocite.

Defibrotida este un amestec de oligonucleotide cu proprietăți de plasmină dezvoltat de Jazz.Conține 90% ADN ADN monocatenar și 10% ADN dublu catenar.A fost aprobat de EMA în 2013 și ulterior aprobat de FDA pentru tratamentul venelor hepatice severe.Boala ocluzivă.Defibrotida poate crește activitatea plasminei, crește activatorul plasminogenului, poate promova reglarea în sus a trombomodulinei și poate reduce expresia factorului von Willebrand și a inhibitorilor activatorului de plasminogen pentru a obține efecte terapeutice

siARN     

siARN este un fragment mic de ARN cu o lungime și o secvență specifică produsă prin tăierea ARN-ului țintă.Aceste siARN-uri pot induce în mod specific degradarea mARN-ului țintă și pot obține efecte de tăcere a genelor.În comparație cu medicamentele chimice cu molecule mici, efectul de tăcere genică al medicamentelor siRNA are specificitate și eficiență ridicate.

Pe 11 august 2018, primul medicament siRNA patisiran (numele comercial Onpattro) a fost aprobat de FDA și lansat oficial.Acesta este unul dintre reperele majore în istoria dezvoltării tehnologiei de interferență ARN.Patisiran a fost dezvoltat în comun de Alnylam și Genzyme, o subsidiară a Sanofi.Este un medicament siRNA pentru tratamentul amiloidozei ereditare mediată de tiroxină.În 2019, givosiran (numele comercial Givlaari) a fost aprobat de FDA ca al doilea medicament siRNA pentru tratamentul porfiriei hepatice acute la adulți.În 2020, Alnylam a dezvoltat un medicament primar de tip I pentru tratamentul copiilor și adulților.Lumasiran cu oxalurie mare a fost aprobat de FDA.În decembrie 2020, Inclisiran, dezvoltat în comun de Novartis și Alnylam pentru tratamentul hipercolesterolemiei adulte sau al dislipidemiei mixte, a fost aprobat de EMA.

Aptamer

Aptamerii acidului nucleic sunt oligonucleotide care se pot lega la o varietate de molecule țintă, cum ar fi molecule organice mici, ADN, ARN, polipeptide sau proteine ​​cu afinitate și specificitate ridicate.Comparativ cu anticorpii, aptamerii acidului nucleic au caracteristicile unei sinteze simple, un cost mai mic și o gamă largă de ținte și au un potențial mai larg de aplicare a medicamentelor în diagnosticul, tratamentul și prevenirea bolii.

Pegaptanib este primul medicament aptamer al acidului nucleic dezvoltat de Valeant pentru tratamentul degenerescenței maculare umede legată de vârstă și a fost aprobat de FDA în 2004. Ulterior, a fost aprobat de EMA și PMDA în ianuarie 2006 și iulie 2008 și a fost lansat pe piață.Pegaptanib inhibă angiogeneza prin combinația dintre structura spațială și factorul de creștere a endoteliului vascular pentru a obține efecte terapeutice.De atunci, s-a confruntat cu concurența din partea unor medicamente similare Lucentis, iar cota sa de piață a scăzut mult.

Medicamentele cu acid nucleic au devenit un punct fierbinte pe piața medicamentelor clinice și a noilor medicamente datorită efectului lor curativ remarcabil și ciclului scurt de dezvoltare.Ca drog în curs de dezvoltare, se confruntă cu provocări în timp ce se confruntă cu oportunități.Datorită caracteristicilor sale exogene, specificitatea, stabilitatea și livrarea eficientă a acizilor nucleici au devenit principalele criterii pentru a judeca dacă oligonucleotidele pot deveni medicamente cu acizi nucleici extrem de eficiente.Efectele în afara țintă au fost întotdeauna un punct cheie al medicamentelor cu acid nucleic care nu poate fi ignorat.Cu toate acestea, medicamentele cu acid nucleic pot afecta expresia genelor cauzatoare de boli de la rădăcină și pot atinge specificitatea secvenței la nivel de bază unică, care are caracteristicile „tratării cauzei principale și tratarii simptomelor”.Având în vedere variabilitatea din ce în ce mai multe boli, doar tratamentul genetic poate obține rezultate permanente.Odată cu îmbunătățirea continuă, perfecționarea și progresul tehnologiilor conexe, medicamentele cu acid nucleic reprezentate de acizi nucleici antisens, siARN și aptameri de acid nucleic vor declanșa cu siguranță un nou val în tratamentul bolilor și în industria farmaceutică.

Rreferințe:

[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Analiza de piață a medicamentelor cu acid nucleic în țara mea și contramăsuri[J].Jurnalul Chinez de Inginerie Biologică, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Progresul cercetării în farmacologia medicamentelor comercializate cu acid nucleic[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analiza eficacității și progresul cercetării medicamentelor comercializate cu acid nucleic[J].Chinese Journal of New Drugs, 2019, 28(18): 2217-2224.

Despre autor: Sha Luo, un lucrător în cercetare și dezvoltare în medicina chineză, lucrează în prezent pentru o mare companie națională de cercetare și dezvoltare a medicamentelor și se angajează în cercetarea și dezvoltarea de noi medicamente chinezești.

Produse asemanatoare:

Kit Cell Direct RT-qPCR