Recent, trei medicamente de terapie genică au fost aprobate pentru comercializare, și anume: (1) Pe 21 iulie 2022, PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT) a anunțat că terapia sa genică AAV Upstaza™ a fost aprobată de Comisia Europeană. ed în creier este aprobat pentru marketing).(2) La 17 august 2022, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat terapia genică Bluebird Bio Zynteglo (betibeglogene autotemcel, beti-cel) pentru tratamentul beta talasemiei.Aprobarea terapiei în Statele Unite este, fără îndoială, un „ajutor în zăpadă” pentru Bluebird Bio, aflată în criză financiară.(3) La 24 august 2022, BioMarin Pharmaceutical (BioMarin) a anunțat că Comisia Europeană a aprobat comercializarea condiționată a ROCTAVIAN™ (valoctocogene roxaparvovec), o terapie genică pentru hemofilie A, pentru tratamentul pacienților fără antecedente de inhibitori ai factorului FVIII și anticorpi negativi AAV5 adulți pacienți adulți cu hemofilia A severă. e terapie aprobată pentru marketing).Până în prezent, 41 de medicamente de terapie genică au fost aprobate pentru comercializare în întreaga lume.

Gena este unitatea genetică de bază care controlează trăsăturile.Cu excepția genelor unor virusuri, care sunt compuse din ARN, genele majorității organismelor sunt compuse din ADN.Cele mai multe boli ale organismului sunt cauzate de interacțiunea dintre gene și mediu, iar multe boli pot fi vindecate sau atenuate în esență prin terapia genică.Terapia genică este considerată a fi o revoluție în domeniul medicinei și farmaciei.Medicamentele de terapie genică largi includ medicamente bazate pe medicamente ADN modificate cu ADN (cum ar fi medicamente pentru terapie genetică in vivo pe bază de vectori virali, medicamente pentru terapie genică in vitro, medicamente cu plasmide goale etc.) și medicamente ARN (cum ar fi medicamente cu oligonucleotide antisens, medicamente siARN și terapia genică cu ARNm, etc.);Medicamentele de terapie genetică definite restrâns includ în principal medicamente cu ADN plasmidic, medicamente pentru terapie genetică bazate pe vectori virali, medicamente pentru terapie genică pe bază de vectori bacterieni, sisteme de editare a genelor și medicamente pentru terapie celulară care sunt modificate genetic in vitro.După ani de dezvoltare sinuoasă, medicamentele de terapie genică au obținut rezultate clinice inspiratoare.(excluzând vaccinurile ADN și vaccinurile ARNm), 41 de medicamente de terapie genică au fost aprobate pentru comercializare în lume.Odată cu lansarea produselor și dezvoltarea rapidă a tehnologiei de terapie genetică, terapia genică este pe cale să inaugureze o perioadă de dezvoltare rapidă.

Clasificarea terapiei genice (Sursa imagine: Biological Jingwei)

Acest articol enumeră 41 de terapii genetice care au fost aprobate pentru comercializare (excluzând vaccinurile ADN și vaccinurile ARNm).

1. Terapia genică in vitro

(1) Strimvelis

Companie: Dezvoltat de GlaxoSmithKline (GSK).

Time to market: Aprobat de Uniunea Europeană în mai 2016.

Indicatii: Pentru tratamentul imunodeficientei combinate severe (SCID).

Observații: Procesul general al acestei terapii este de a obține mai întâi propriile celule stem hematopoietice ale pacientului, de a le extinde și de a le cultiva in vitro și apoi de a folosi retrovirusul pentru a introduce o copie a genei funcționale ADA (adenozin deaminaza) în celulele stem hematopoietice ale acestora și, în final, de a transfera celulele stem hematopoietice modificate.Celulele stem hematopoietice sunt infuzate înapoi în organism.Rezultatele clinice au arătat că rata de supraviețuire la 3 ani a pacienților ADA-SCID tratați cu Strimvelis a fost de 100%.

(2) Zalmoxis

Companie: Produs de MolMed, Italia.

Timp de introducere pe piață: a obținut autorizația de introducere pe piață condiționată a UE în 2016.

Indicații: Se utilizează pentru terapia adjuvantă a sistemului imunitar al pacienților după transplantul de celule stem hematopoietice.

Observații: Zalmoxis este o imunoterapie genetică sinucigașă a celulelor T alogene modificată de vector retroviral.Genele sinucigașe 1NGFR și HSV-TK Mut2 permit oamenilor să utilizeze ganciclovir în orice moment pentru a ucide celulele T care provoacă răspunsuri imune adverse, pentru a preveni deteriorarea ulterioară a GVHD care poate apărea și pentru a restabili funcția imunitară la pacienții cu HSCT haploidentic după intervenția chirurgicală.

(3) Invossa-K

Companie: Dezvoltat de compania TissueGene (KolonTissueGene).

Timp de introducere pe piață: aprobat pentru listare în Coreea de Sud în iulie 2017.

Indicatii: Pentru tratamentul artritei degenerative ale genunchiului.

Observații: Invossa-K este o terapie genetică celulară alogenă care implică condrocite umane.Celulele alogene sunt modificate genetic in vitro, iar celulele modificate pot exprima și secreta factorul de creștere transformator β1 (TGF-β1) după injectarea intraarticulară.β1), ameliorând astfel simptomele osteoartritei.Rezultatele clinice arată că Invossa-K poate îmbunătăți semnificativ artrita genunchiului.Licența a fost revocată de autoritatea de reglementare a medicamentelor din Coreea de Sud în 2019, deoarece producătorul a etichetat incorect ingredientele utilizate.

(4) Zynteglo

Companie: Dezvoltat de compania americană bluebird bio (bluebird bio).

Time to market: Aprobat de Uniunea Europeană în 2019 și aprobat de FDA în august 2022.

Indicatii: Pentru tratamentul β-talasemiei dependente de transfuzii.

Observații: Zynteglo este o terapie genică in vitro lentivirală, care utilizează un vector lentiviral pentru a introduce o copie funcțională a genei normale de β-globină (gena βA-T87Q-globină) în celulele stem hematopoietice îndepărtate de la pacienți., și apoi infuzați aceste celule stem hematopoietice autologe modificate genetic înapoi în pacient.Odată ce pacientul are o genă normală βA-T87Q-globină, acesta poate produce o proteină normală HbAT87Q, care poate reduce sau elimina în mod eficient nevoia de transfuzii de sânge.Este o terapie unică concepută pentru a înlocui transfuziile de sânge pe tot parcursul vieții și medicamentele pe viață pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste.

(5) Skysona

Companie: Dezvoltat de compania americană bluebird bio (bluebird bio).

Time to market: Aprobat de UE pentru comercializare în iulie 2021.

Indicații: Pentru tratamentul adrenoleucodistrofiei cerebrale precoce (CALD).

Observații: Terapia genică Skysona este singura terapie genică unică aprobată pentru tratamentul adrenoleucodistrofiei cerebrale precoce (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) este o lentivirală cu celule stem hematopoietice de terapie genică in vitro Lenti-D.Procesul general al terapiei este următorul: celulele stem hematopoietice autologe sunt extrase de la pacient, modificate in vitro de lentivirus purtător de gena umană ABCD1 și apoi infuzate înapoi în pacient.Pentru tratamentul pacienților cu vârsta sub 18 ani cu mutație a genei ABCD1 și CALD.

(6) Kymriah

Companie: Dezvoltat de Novartis.

Timp de comercializare: Aprobat de FDA în august 2017.

Indicații: Tratamentul leucemiei limfoblastice acute cu celule B precursoare (ALL) și DLBCL recidivat și refractar.

Observații: Kymriah este un medicament lentiviral de terapie genică in vitro, prima terapie CAR-T aprobată din lume, care vizează CD19 și utilizează factorul co-stimulator 4-1BB.Prețul este de 475.000 USD în SUA și 313.000 USD în Japonia.

(7) Yescarta

Companie: Dezvoltat de Kite Pharma, o subsidiară a Gilead.

Timp de lansare pe piață: Aprobat de FDA în octombrie 2017.

Indicații: Pentru tratamentul limfomului cu celule mari B recidivat sau refractar.

Observații: Yescarta este o terapie genică retroviral in vitro.Este a doua terapie CAR-T aprobată în lume.Acesta vizează CD19 și folosește factorul costimulator al CD28.Prețul în SUA este de 373.000 USD.

(8) Tecartus

Companie: Dezvoltat de Gilead (GILD).

Timp de lansare pe piață: Aprobat de FDA în iulie 2020.

Indicatii: Pentru limfom cu celule mantale recidivante sau refractare.

Observații: Tecartus este o terapie cu celule CAR-T autologă care vizează CD19 și este a treia terapie CAR-T aprobată pentru comercializare în lume.

(9) Breyanzi

Companie: Dezvoltat de Bristol-Myers Squibb (BMS).

Timp de lansare pe piață: Aprobat de FDA în februarie 2021.

Indicații: limfom cu celule B mari (LBCL) recidivat sau refractar (R/R).

Observații: Breyanzi este o terapie genetică in vitro bazată pe lentivirus și a patra terapie CAR-T aprobată pentru comercializare în lume, care vizează CD19.Aprobarea lui Breyanzi este o piatră de hotar pentru Bristol-Myers Squibb în domeniul imunoterapiei celulare, pe care Bristol-Myers a achiziționat-o când a achiziționat Celgene pentru 74 de miliarde de dolari în 2019.

(10) Abecma

Companie: Co-dezvoltat de Bristol-Myers Squibb (BMS) și Bluebird Bio.

Timp de introducere pe piață: Aprobat de FDA în martie 2021.

Indicatii: Mielom multiplu recidivat sau refractar.

Observații: Abecma este o terapie genetică in vitro pe bază de lentivirus, prima terapie cu celule CAR-T din lume care vizează BCMA și a cincea terapie CAR-T aprobată de FDA.Principiul medicamentului este de a exprima receptorul himeric BCMA pe celulele T autologe ale pacientului prin modificare genetică mediată de lentivirus in vitro.Înainte de perfuzia medicamentului cu gene celulare, pacientul a primit doi compuși de ciclofosfamidă și fludarabină pentru pre-tratament.Tratament pentru îndepărtarea celulelor T nemodificate de la pacient și apoi infuzarea celulelor T modificate înapoi în corpul pacientului pentru a căuta și a ucide celulele canceroase care exprimă BCMA.

(11) Libmeldy

Companie: Dezvoltat de Orchard Therapeutics.

Time to market: Aprobat de Uniunea Europeană pentru listare în decembrie 2020.

Indicatii: Pentru tratamentul leucodistrofiei metacromatice (MLD).

Observații: Libmeldy este o terapie genică bazată pe modificarea genică in vitro lentivirală a celulelor CD34+ autologe.Datele clinice arată că o singură perfuzie intravenoasă de Libmeldy este eficientă în modificarea cursului MLD cu debut precoce și a tulburărilor motorii și cognitive severe la pacienții de aceeași vârstă netratați.

(12) Benoda

Companie: Dezvoltat de WuXi Junuo.

Timp de piață: aprobat oficial de NMPA în septembrie 2021.

Indicații: Tratamentul limfomului cu celule mari B recidivat sau refractar (r/r LBCL) la pacienții adulți după terapia sistemică de linia a doua sau mai mult.

Observații: Benoda este o terapie genică anti-CD19 CAR-T și este, de asemenea, produsul de bază al WuXi Junuo.Este al doilea produs CAR-T aprobat în China, cu excepția limfomului cu celule B mari recidivat/refractar.În plus, WuXi Junuo intenționează să dezvolte, de asemenea, injecția Ruiki Orenza pentru tratamentul diferitelor alte indicații, inclusiv limfom folicular (FL), limfom cu celule de manta (MCL), leucemie limfocitară cronică (LLC), limfom difuz cu celule B mari de linia a doua (DLBCL) și leucemie limfoblastică acută (ALL).

(13) CARVYKTI

Companie: primul produs aprobat de Legend Bio.

Timp de comercializare: Aprobat de FDA în februarie 2022.

Indicatii: Tratamentul mielomului multiplu recidivat sau refractar (R/R MM).

Observații: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, denumit Cilta-cel) este o terapie genetică imună a celulelor CAR-T cu doi anticorpi cu un singur domeniu care vizează antigenul de maturare a celulelor B (BCMA).Datele arată că CARVYKTI a demonstrat o rată globală de răspuns de până la 98% la pacienții cu mielom multiplu recidivat sau refractar care au primit patru sau mai multe terapii anterioare, inclusiv inhibitori de proteazom, imunomodulatori și anticorpi monoclonali anti-CD38.

2. Terapia genică in vivo bazată pe vectori virali

(1) Gendicine/născut din nou

Companie: Dezvoltat de compania Shenzhen Saibainuo.

Time to market: Aprobat pentru listare în China în 2003.

Indicatii: Pentru tratamentul carcinomului spinocelular al capului si gatului.

Observații: Gendicine/Jinshengsheng pentru injecție cu adenovirus uman p53 recombinant este un medicament pentru terapie genetică cu vectori adenovirus cu drepturi independente de proprietate intelectuală deținute de compania Shenzhen Saibainuo.Medicamentul este compus din gena supresoare tumorală umană normală p53 și adenovirusul uman de tip 5 cu deficit de replicare recombinant modificat artificial este compus din adenovirus uman de tip 5. Primul este structura principală a medicamentului pentru a exercita efect anti-tumoral, iar cel de-al doilea acționează în principal ca un purtător.Vectorul adenovirus poartă gena terapeutică p53 în celula țintă și exprimă gena supresoare tumorală p53 în celula țintă.Produsul poate regla în sus diverse gene anticancer și poate regla în jos activitățile diferitelor oncogene, sporind astfel efectul anti-tumoral al organismului și atingând scopul de a ucide tumorile.

(2) Rigvir

Companie: Dezvoltat de compania letonă Latima.

Time to market: Aprobat în Letonia în 2004.

Indicatii: Pentru tratamentul melanomului.

Observații: Rigvir este o terapie genetică bazată pe un vector enterovirus ECHO-7 modificat genetic, care a fost utilizat în Letonia, Estonia, Polonia, Armenia, Belarus și în alte locuri și este, de asemenea, înregistrat la EMA a Uniunii Europene..Cazurile clinice din ultimii zece ani au dovedit că virusul oncolitic Rigvir este sigur și eficient și poate îmbunătăți rata de supraviețuire a pacienților cu melanom de 4-6 ori.În plus, terapia este potrivită și pentru o varietate de alte tipuri de cancer, inclusiv cancerul colorectal, cancerul pancreatic, cancerul vezicii urinare.cancer, cancer de rinichi, cancer de prostată, cancer pulmonar, cancer uterin, limfosarcom etc.

(3) Oncorine/Ankerui

Companie: Dezvoltat de Shanghai Sunway Biotechnology Co., Ltd.

Time to market: Aprobat pentru listare în China în 2005.

Indicatii: Tratamentul tumorilor capului si gatului, cancerului de ficat, cancerului pancreatic, cancerului de col uterin si a altor tipuri de cancer.

Observații: Oncorine este un produs de terapie genetică a virusului oncolitic care utilizează adenovirusul ca vector.Adenovirusul oncolitic obținut se poate replica în mod specific în tumorile lipsite sau anormale ale genei p53, provocând liza celulelor tumorale, ucigând astfel celulele tumorale.fără a deteriora celulele normale.Rezultatele clinice arată că Anke Rui are o bună siguranță și eficacitate pentru o varietate de tumori maligne.

(4) Glybera

Companie: Dezvoltat de uniQure.

Time to market: Aprobat în Europa în 2012.

Indicatii: Tratamentul deficitului de lipoprotein lipaza (LPLD) cu episoade severe sau recurente de pancreatita in ciuda unei diete strict restrictionate in grasimi.

Observații: Glybera (alipogene tiparvovec) este un medicament de terapie genică bazat pe AAV ca vector.Această terapie folosește AAV ca vector pentru a transfera gena terapeutică LPL în celulele musculare, astfel încât celulele corespunzătoare să poată produce o anumită cantitate de lipoprotein lipază, joacă un rol în ameliorarea bolii, iar această terapie este eficientă mult timp după o singură administrare (efectul poate dura mulți ani).Medicamentul a fost scos din listă în 2017, iar motivele radierii sale pot fi legate de doi factori: prețul prea ridicat și cererea limitată de pe piață.Costul mediu al unui singur tratament al medicamentului este de până la 1 milion de dolari SUA și doar un pacient l-a achiziționat și folosit până acum.Deși compania de asigurări medicale a rambursat-o cu 900.000 de dolari SUA, este și o povară mare pentru compania de asigurări.În plus, indicația pentru medicament este prea rară, cu o rată de incidență de aproximativ 1 la 1 milion și o rată ridicată de diagnosticare greșită.

(5) Imlygic

Companie: Dezvoltat de Amgen.

Time to market: În 2015, a fost aprobat pentru listare în Statele Unite și Uniunea Europeană.

Indicatii: Tratamentul leziunilor de melanom care nu pot fi indepartate complet prin interventie chirurgicala.

Observații: Imlygic este un virus oncolitic atenuat de tip 1 (HSV-1) a virusului herpes simplex tip 1 (HSV-1) atenuat (Ștergerea fragmentelor sale de gene ICP34.5 și ICP47 și inserarea în virus a factorului de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage umane GM-CSF), primul virus aprobat de FDA pentru terapie genetică.Metoda de administrare este injectarea intralezională.Injectarea directă în leziunile de melanom poate provoca ruperea celulelor tumorale și poate elibera antigene derivate din tumori și GM-CSF pentru a promova răspunsurile imune antitumorale.

(6) Luxturna

Companie: Dezvoltat de Spark Therapeutics, o filială Roche.

Time to market: Aprobat de FDA în 2017 și apoi aprobat pentru comercializare în Europa în 2018.

Indicații: Pentru tratamentul copiilor și adulților cu pierderea vederii din cauza mutațiilor în copie dublă a genei RPE65, dar cu un număr suficient de celule retiniene viabile.

Observații: Luxturna este o terapie genică pe bază de AAV care se administrează prin injecție subretiniană.Terapia genică folosește AAV2 ca purtător pentru a introduce o copie funcțională a genei normale RPE65 în celulele retiniene ale pacientului, astfel încât celulele corespunzătoare să exprime proteina normală RPE65 pentru a compensa defectul proteinei RPE65 a pacientului, îmbunătățind astfel vederea pacientului.

(7) Zolgensma

Companie: Dezvoltat de AveXis, o subsidiară a Novartis.

Timp de lansare pe piață: Aprobat de FDA în mai 2019.

Indicatii: Tratamentul atrofiei musculare spinale (Spinal Muscular Atrophy, SMA) pacientilor sub 2 ani.

Observații: Zolgensma este o terapie genică bazată pe vectorul AAV.Acest medicament este singurul plan de tratament unic pentru atrofia musculară spinală aprobat pentru comercializare în lume.pagina, este un progres de hotar.Această terapie genică utilizează vectorul scAAV9 pentru a introduce gena SMN1 normală la pacienți prin perfuzie intravenoasă, producând proteina SMN1 normală, îmbunătățind astfel funcția celulelor afectate, cum ar fi neuronii motori.În schimb, medicamentele SMA Spinraza și Evrysdi necesită doze repetate pe o perioadă lungă de timp, Spinraza fiind administrat sub formă de injecție spinală la fiecare patru luni și Evrysdi, un medicament oral zilnic.

(8) Delytact

Companie: Dezvoltat de Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Timp de introducere pe piață: aprobare condiționată din partea Ministerului japonez al Sănătății, Muncii și Bunăstării (MHLW) în iunie 2021.

Indicatii: Pentru tratamentul gliomului malign.

Observații: Delytact este al patrulea produs de terapie genetică cu virus oncolitic aprobat la nivel global și primul produs cu virus oncolitic aprobat pentru tratamentul gliomului malign.Delytact este un virus oncolitic al virusului herpes simplex de tip 1 (HSV-1) modificat genetic, dezvoltat de Dr. Todo și colegii săi.Delytact introduce o mutație suplimentară de ștergere în genomul G207 al HSV-1 de a doua generație, sporind replicarea sa selectivă în celulele canceroase și inducerea răspunsurilor imune anti-tumorale, menținând în același timp un profil ridicat de siguranță.Delytact este primul HSV-1 oncolitic de a treia generație aflat în prezent în evaluare clinică.Aprobarea Delytact în Japonia sa bazat pe un studiu clinic de fază 2 cu un singur braț.La pacienții cu glioblastom recurent, Delytact a îndeplinit obiectivul principal de supraviețuire la un an, iar rezultatele au arătat că Delytact a avut rezultate mai bune decât G207.Replicare puternică și activitate antitumorală mai mare.Acest lucru este eficient în modelele de tumori solide, inclusiv tumorile de sân, prostată, schwannom, nazofaringian, hepatocelular, colorectal, tumori maligne ale tecii nervoase periferice și cancerul tiroidian.

(9) Upstaza

Companie: Dezvoltat de PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Time to market: Aprobat de UE în iulie 2022.

Indicație: Pentru deficitul de L-aminoacid decarboxilază aromatic (AADC), aprobat pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 18 luni și peste.

Observații: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) este o terapie genică in vivo care utilizează virusul adeno-asociat de tip 2 (AAV2) ca vector.Pacientul este bolnav din cauza unei mutații a genei care codifică enzima AADC.AAV2 poartă o genă sănătoasă care codifică enzima AADC.Efectul terapeutic se realizează sub formă de compensare genetică.În teorie, o singură doză este eficientă pentru o lungă perioadă de timp.Este prima terapie genetică comercializată injectată direct în creier.Autorizația de introducere pe piață se aplică tuturor celor 27 de state membre ale UE, precum și Islandei, Norvegiei și Liechtenstein.

(9) Roctavian

Companie: Dezvoltat de BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Time to market: Aprobat de UE în august 2022.

Indicatii: Pentru tratamentul pacientilor adulti cu hemofilie A severa fara antecedente de inhibitie a factorului FVIII si anticorpi AAV5 negativi.

Observații: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) utilizează AAV5 ca vector și utilizează promotorul HLP specific ficatului uman pentru a determina expresia factorului de coagulare uman opt (FVIII) cu domeniul B șters.Decizia Comisiei Europene de a aproba comercializarea valoctocogene roxaparvovec se bazează pe datele generale ale programului de dezvoltare clinică a medicamentului.Dintre aceștia, studiul clinic de fază III GENER8-1 a arătat că, în comparație cu datele anului înainte de înscriere, după o singură perfuzie de valoctocogene roxaparvovec, subiecții au avut o rată anuală de sângerare (ABR) semnificativ mai mică, utilizarea mai puțin frecventă a preparatelor cu proteine ​​recombinate cu factor VIII (F8) sau o creștere semnificativă a activității sângelui F8 a organismului.După 4 săptămâni de tratament, utilizarea anuală a subiecților F8 și ABR care necesită tratament au fost reduse cu 99% și, respectiv, 84%, o diferență semnificativă statistic (p<0,001).Profilul de siguranță a fost favorabil, niciun subiect care nu a prezentat inhibare a factorului F8, malignitate sau reacții adverse trombotice și nu au fost raportate evenimente adverse grave (SAE) legate de tratament.

3. Medicamente mici cu acid nucleic

(1) Vitravene

Companie: dezvoltată în comun de Ionis Pharma (fostă Isis Pharma) și Novartis.

Time to market: Aprobat de FDA și UE EMA în 1998 și 1999.

Indicatii: Pentru tratamentul retinitei cu citomegalovirus la pacientii HIV pozitivi.

Observații: Vitravene este un medicament oligonucleotidic antisens și primul medicament oligonucleotidic aprobat pentru comercializare în lume.La începutul pieței, cererea de pe piață pentru medicamente anti-citomegalovirus era foarte urgentă;apoi, datorită dezvoltării terapiei antiretrovirale foarte active, numărul cazurilor de citomegalovirus a scăzut brusc.Datorită cererii scăzute de pe piață, medicamentul a fost lansat în 2002 și 2006 Retragerea în țările UE și SUA.

(2) Macugen

Companie: Co-dezvoltat de Pfizer și Eyetech.

Time to market: Aprobat pentru listare în Statele Unite în 2004.

Indicatii: Pentru tratamentul degenerescenta maculara neovasculara legata de varsta.

Observații: Macugen este un medicament cu oligonucleotide modificate pegilat care poate viza și se poate lega de factorul de creștere endotelial vascular (izoforma VEGF165) și este administrat prin injecție intravitrală.

(3) Defitelio

Companie: Dezvoltat de Jazz.

Time to market: Aprobat de Uniunea Europeană în 2013 și aprobat de FDA în martie 2016.

Indicații: Pentru tratamentul bolii ocluzive ale venulei hepatice asociate cu disfuncție renală sau pulmonară după transplantul de celule stem hematopoietice.

Observații: Defitelio este un medicament oligonucleotidic, un amestec de oligonucleotide cu proprietăți plasminei.A fost retrasă în 2009 din motive comerciale.

(4) Kynamro

Companie: Co-dezvoltat de Ionis Pharma și Kastle.

Timp de comercializare: Aprobat în Statele Unite ca medicament orfan în 2013.

Indicatii: Pentru tratamentul adjuvant al hipercolesterolemiei familiale homozigote.

Observații: Kynamro este un medicament oligonucleotidic antisens, o oligonucleotidă antisens care vizează ARNm apo B-100 uman.Kynamro se administrează subcutanat sub formă de 200 mg o dată pe săptămână.

(5) Spinraza

Companie: Dezvoltat de Ionis Pharmaceuticals.

Timp de lansare pe piață: Aprobat de FDA în decembrie 2016.

Indicatii: Pentru tratamentul atrofiei musculare spinale (SMA).

Observații: Spinraza (nusinersen) este un medicament oligonucleotidic antisens.Spinraza poate modifica splicing-ul ARN al genei SMN2 prin legarea la locul de splicing al exonului 7 SMN2, crescând astfel producția de proteină SMN complet funcțională.În august 2016, BIOGEN Corporation și-a exercitat opțiunea de a achiziționa drepturile globale ale Spinraza.Spinraza a început primul său studiu clinic pe oameni în 2011. În doar 5 ani, a fost aprobat de FDA în 2016, reflectând recunoașterea deplină de către FDA a eficacității sale.Medicamentul a fost aprobat pentru comercializare în China în aprilie 2019. Întregul ciclu de aprobare al Spinraza în China este de mai puțin de 6 luni.Au trecut 2 ani și 2 luni de când Spinraza a fost aprobat pentru prima dată în Statele Unite.Un astfel de blockbuster boală rară străină nou medicament este în Viteza de listare în China este deja foarte rapidă.Acest lucru se datorează și „Avizului privind lansarea primei liste de medicamente noi de peste mări necesare urgent pentru cercetarea clinică” emisă de Centrul de Evaluare a Medicamentului la 1 noiembrie 2018, care a fost inclusă în primul lot de 40 de medicamente noi cheie străine pentru revizuire accelerată, iar Spinraza s-a clasat.

(6) Exondys 51

Companie: Dezvoltat de AVI BioPharma (redenumit ulterior Sarepta Therapeutics).

Timp de lansare pe piață: Aprobat de FDA în septembrie 2016.

Indicații: Pentru tratamentul distrofiei musculare Duchenne (DMD) cu mutație a genei DMD în gena de ignorare a exonului 51.

Observații: Exondys 51 este un medicament oligonucleotidic antisens.Oligonucleotida antisens se poate lega la poziția exonului 51 a pre-ARNm al genei DMD, rezultând formarea de ARNm matur.Excizia, corectând astfel parțial cadrul de citire a ARNm, ajută pacientul să sintetizeze unele forme funcționale de distrofină care sunt mai scurte decât proteina normală, îmbunătățind astfel simptomele pacientului.

(7) Tegsedi

Companie: Dezvoltat de Ionis Pharmaceuticals.

Time to market: Aprobat de Uniunea Europeană pentru marketing în iulie 2018.

Indicatii: Pentru tratamentul amiloidozei ereditare cu transtiretină (hATTR).

Observații: Tegsedi este un medicament oligonucleotidic antisens care vizează mARN-ul transtiretinei.Este primul medicament aprobat din lume pentru tratamentul hATTR.Metoda de administrare este injectarea subcutanată.Medicamentul reduce producția de proteină ATTR prin țintirea ARNm al transtiretinei (ATTR) și are un raport beneficiu-risc bun în tratamentul ATTR.Nici stadiul bolii și nici prezența cardiomiopatiei nu au fost relevante.

(8) Onpattro

Companie: Co-dezvoltat de Alnylam și Sanofi.

Time to market: Aprobat pentru listare în Statele Unite în 2018.

Indicatii: Pentru tratamentul amiloidozei ereditare cu transtiretină (hATTR).

Observații: Onpattro este un medicament siRNA care vizează ARNm transtiretinei, care reduce producția de proteină ATTR în ficat și acumularea de depozite de amiloid în nervii periferici prin țintirea ARNm al transtiretinei (ATTR)., îmbunătățind și ameliorând astfel simptomele bolii.

(9) Givlaari

Companie: Dezvoltat de Alnylam Corporation.

Timp de lansare pe piață: Aprobat de FDA în noiembrie 2019.

Indicatii: Pentru tratamentul porfiriei hepatice acute (AHP) la adulti.

Observații: Givlaari este un medicament siRNA, al doilea medicament siRNA aprobat pentru comercializare după Onpattro.Medicamentul este administrat subcutanat și vizează ARNm pentru degradarea proteinei ALAS1.Tratamentul lunar Givlaari poate reduce semnificativ și persistent nivelul de ALAS1 în ficat, reducând astfel nivelurile de ALA neurotoxice și PBG la intervalul normal, ameliorând astfel simptomele bolii pacientului.Datele au arătat că pacienții tratați cu Givlaari au avut o reducere cu 74% a numărului de erupții de boală comparativ cu grupul placebo.

(10) Vyondys53

Companie: Dezvoltat de Sarepta Therapeutics.

Timp de lansare pe piață: Aprobat de FDA în decembrie 2019.

Indicație: Pentru tratamentul pacienților cu DMD cu mutație splice exon 53 a genei distrofinei.

Observații: Vyondys 53 este un medicament oligonucleotidic antisens.Medicamentul oligonucleotidic vizează procesul de splicing al precursorului ARNm al distrofinei.În procesul indirect al precursorului ARNm al distrofinei, exonul extern 53 a fost parțial despicat, adică nu este prezent pe ARNm matur și a fost conceput pentru a produce o proteină distrofină trunchiată, dar încă funcțională, îmbunătățind astfel capacitatea de efort la pacienți.

(11) Waylivra

Companie: Dezvoltat de Ionis Pharmaceuticals și filiala sa Akcea Therapeutics.

Time to market: Aprobat de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) în mai 2019.

Indicație: Ca terapie adjuvantă la o dietă controlată la pacienții adulți cu sindrom de chilomicronemia familială (FCS).

Observații: Waylivra este un medicament oligonucleotidic antisens, care este primul medicament aprobat pentru tratamentul FCS din lume.

(12) Leqvio

Companie: Dezvoltat de Novartis.

Time to market: Aprobat de UE în decembrie 2020.

Indicații: Pentru tratamentul hipercolesterolemiei primare la adulți (heterozigot familial și non-familial) sau dislipidemiei mixte.

Observații: Leqvio este un medicament siRNA care vizează ARNm PCSK9.Este prima terapie cu siRNA pentru scăderea colesterolului (LDL-C) din lume.Metoda de administrare este injectarea subcutanată.Medicamentul acționează prin interferența ARN pentru a scădea nivelul proteinei PCSK9, care la rândul său scade nivelul LDL-C.Datele clinice arată că Leqvio poate reduce LDL-C cu aproximativ 50% la pacienții ale căror niveluri de LDL-C nu pot fi reduse la nivelurile țintă, în ciuda dozelor maxime tolerate de statine.

(13) Oxlumo

Companie: Dezvoltat de Alnylam Pharmaceuticals.

Time to market: Aprobat de UE în noiembrie 2020.

Indicatii: Pentru tratamentul hiperoxaluriei primare de tip 1 (PH1).

Observații: Oxlumo este un medicament siARN care vizează ARNm de hidroxi acid oxidază 1 (HAO1), care este administrat subcutanat.Medicamentul a fost dezvoltat folosind cea mai recentă tehnologie de conjugare chimică ESC-GalNAc de stabilizare îmbunătățită de la Alnylam, care permite administrarea subcutanată a siRNA-urilor cu persistență și eficacitate mai mari.Medicamentul vizează degradarea sau inhibarea ARNm a hidroxiacid oxidazei 1 (HAO1), reduce nivelul de glicolat oxidază din ficat și apoi consumă substratul necesar pentru producerea de oxalat și reduce producția de oxalat pentru a controla progresia bolii și a îmbunătăți simptomele bolii la pacienți.

(14) Viltepso

Companie: Dezvoltat de NS Pharma, o subsidiară a Nippon Shinyaku.

Timp de introducere pe piață: Aprobat de FDA în august 2020.

Indicații: Pentru tratamentul distrofiei musculare Duchenne (DMD) cu mutație a genei DMD în gena de ignorare a exonului 53.

Observații: Viltepso este un medicament oligonucleotid morfolino fosforodiamidă.Acest medicament oligonucleotidic se poate lega de poziția exonului 53 a pre-ARNm al genei DMD, rezultând formarea de ARNm matur.Exonul este parțial îndepărtat, corectând astfel parțial cadrul de citire a ARNm, ajutând pacientul să sintetizeze unele forme funcționale de distrofină care sunt mai scurte decât proteina normală, îmbunătățind astfel simptomele pacientului.

(15) Amvuttra (vutrisiran)

Companie: Dezvoltat de Alnylam Pharmaceuticals.

Timp de comercializare: Aprobat de FDA în iunie 2022.

Indicații: Pentru tratamentul amiloidozei transtiretinice ereditare la adulți cu polineuropatie (hATTR-PN).

Observații: Amvuttra (Vutrisiran) este un medicament siRNA care vizează ARNm transtiretinei (ATTR), care este administrat prin injecție subcutanată.Vutrisiran este proiectat pe baza platformei de livrare conjugată de chimie de stabilizare îmbunătățită (ESC)-GalNAc de la Alnylam, cu potență crescută și stabilitate metabolică.Aprobarea terapiei se bazează pe datele de 9 luni din studiul său clinic de fază III (HELIOS-A), rezultatele globale arătând că terapia a îmbunătățit simptomele hATTR-PN, cu mai mult de 50% dintre pacienți inversând sau oprind progresia.

4. Alte medicamente de terapie genică

(1) Rexin-G

Companie: Dezvoltat de Epeius Biotech.

Timp de introducere pe piață: Aprobat de Administrația Filipine pentru Alimente și Medicamente (BFAD) în 2005.

Indicatii: Pentru tratamentul cancerelor avansate care sunt rezistente la chimioterapie.

Observații: Rexin-G este o injecție de nanoparticule încărcate cu gene.Introduce gena mutantă a ciclinei G1 în celulele țintă prin vector retroviral pentru a ucide în mod specific tumorile solide.Metoda de administrare este perfuzia intravenoasă.Fiind un medicament vizat de tumori care caută și distruge în mod activ celulele canceroase metastatice, are un anumit efect asupra pacienților care sunt ineficienți împotriva altor medicamente împotriva cancerului, inclusiv a medicamentelor biologice țintite.

(2) Neovasculgen

Companie: Dezvoltat de Institutul de celule stem umane.

Ora de listare: aprobat pentru listare în Rusia pe 7 decembrie 2011 și apoi listat în Ucraina în 2013.

Indicatii: Pentru tratamentul bolii arteriale periferice, inclusiv ischemie severa a membrelor.

Observații: Neovasculgen este o terapie genetică pe bază de plasmide ADN, în care gena 165 a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) este construită pe o coloană vertebrală plasmidică și infuzată la pacienți.

(3) Colategen

Companie: Co-dezvoltat de Universitatea Osaka și firme de capital de risc.

Ora de listare: Aprobat de Ministerul japonez al Sănătății, Muncii și Bunăstării pentru listare în august 2019.

Indicatii: Tratamentul ischemiei severe ale extremitatilor inferioare.

Observații: Collategene este o terapie genică pe bază de plasmide, primul medicament nativ japonez de terapie genică produs de AnGes.Componenta principală a acestui medicament este o plasmidă goală care conține secvența genică a factorului de creștere a hepatocitelor umane (HGF).Dacă medicamentul este injectat în mușchii membrelor inferioare, HGF exprimat va promova formarea de noi vase de sânge în jurul vaselor de sânge ocluzate.Studiile clinice au confirmat eficacitatea acestuia în ameliorarea ulcerului.

Sfârşit