La Conferința Vaccin și Sănătate, experții au cerut „toată lumea ar trebui să acorde atenție vaccinurilor ARNm, care oferă ființelor umane o gândire nelimitată”.Deci, ce este exact un vaccin ARNm?Cum a fost descoperit și care este valoarea aplicației sale?Poate rezista pandemiei COVID-19 în întreaga lume?A dezvoltat țara mea cu succes un vaccin ARNm?Astăzi, să învățăm despre trecutul și prezentul vaccinurilor ARNm.

01
Ce este ARNm în vaccinurile ARNm?

ARNm (ARN mesager), adică ARN mesager, este un tip de ARN monocatenar care este transcris dintr-o catenă de ADN ca șablon și poartă informații genetice care pot ghida sinteza proteinelor.În termeni profani, ARNm reproduce informația genetică a unei catene de ADN dublu catenar din nucleu și apoi părăsește nucleul pentru a produce proteine ​​în citoplasmă.În citoplasmă, ribozomii se deplasează de-a lungul ARNm, îi citesc secvența de baze și o traduc în aminoacidul corespunzător, formând în cele din urmă o proteină (Figura 1).

Figura 1 proces de lucru ARNm

02
Ce este un vaccin ARNm și ce îl face unic?

Vaccinurile ARNm introduc ARNm care codifică antigene specifice bolii în organism și utilizează mecanismul de sinteză a proteinelor celulei gazdă pentru a genera antigene, declanșând astfel un răspuns imun.De obicei, secvențele de ARNm ale antigenelor specifice pot fi construite în funcție de diferite boli, împachetate și transportate în celule de noi particule de nanopurtător de lipide, iar apoi secvențele de ARNm ale ribozomilor umani sunt folosite pentru a traduce secvențele de ARNm pentru a produce proteine ​​antigene ale bolii, care sunt recunoscute de sistemul autoimun după secreție pentru a genera un răspuns imun, astfel încât să prevină o boală (figura 2).

Figura 2. Efectul in vivo al vaccinului ARNm

Deci, ce este unic la acest tip de vaccin ARNm în comparație cu vaccinurile tradiționale?Vaccinurile ARNm sunt cele mai de ultimă generație de vaccinuri din a treia generație și sunt necesare cercetări suplimentare pentru a le îmbunătăți stabilitatea, a le regla imunogenitatea și a dezvolta noi tehnologii de livrare.

Prima generație de vaccinuri tradiționale include în principal vaccinuri inactivate și vaccinuri vii atenuate, care sunt cele mai utilizate.Vaccinurile inactivate se referă la cultivarea mai întâi de viruși sau bacterii, iar apoi inactivarea acestora cu căldură sau substanțe chimice (de obicei formol);vaccinurile vii atenuate se referă la agenți patogeni care modifică și își slăbesc toxicitatea după diferite tratamente.dar își păstrează totuși imunogenitatea.Inocularea acestuia în organism nu va provoca apariția bolii, dar agentul patogen poate crește și se poate multiplica în organism, poate declanșa răspunsul imun al organismului și poate juca un rol în obținerea protecției pe termen lung sau pe viață.

A doua generație de vaccinuri noi include vaccinuri subunități și vaccinuri cu proteine ​​recombinate.Vaccinul subunității este un vaccin subunitatea vaccin format din principalele componente imunogene de protecție ale bacteriilor patogene, adică prin descompunere chimică sau proteoliză controlată, structura proteică specială a bacteriilor și virușilor este extrasă și eliminată.Vaccinuri din fragmente active imunologic;vaccinurile cu proteine ​​recombinante sunt proteine ​​recombinate cu antigen produse în diferite sisteme de expresie celulară.

A treia generație de vaccinuri de ultimă generație include vaccinuri ADN și vaccinuri ARNm.Este de a introduce direct fragmentul de genă virală (ADN sau ARN) care codifică o anumită proteină antigenică în celulele somatice animale (injecție de vaccin în corpul uman) și de a produce proteina antigenică prin sistemul de sinteză a proteinelor celulei gazdă, inducând gazda să producă imunitate la răspunsul proteinei antigenice pentru a atinge scopul de prevenire și tratare a bolii.Diferența dintre cele două este că ADN-ul este mai întâi transcris în ARNm și apoi proteina este sintetizată, în timp ce ARNm este sintetizat direct.

03
Istoricul descoperirilor și valoarea aplicării vaccinului ARNm

Când vine vorba de vaccinurile ARNm, trebuie să menționăm o femeie de știință remarcabilă, Kati Kariko, care a pus o bază solidă de cercetare științifică pentru apariția vaccinurilor ARNm.Era plină de interes de cercetare în ARNm în timp ce studia.În cei peste 40 de ani de carieră în cercetare științifică, ea a suferit eșecuri repetate, nu a aplicat pentru fonduri de cercetare științifică și nu a avut o poziție stabilă de cercetare științifică, dar a insistat întotdeauna pe cercetarea ARNm.

Kati Karito

Există trei noduri importante în apariția vaccinurilor ARNm.

În primul pas, ea a reușit să producă molecula de ARNm dorită prin cultura celulară, dar a întâmpinat o problemă în a face ca ARNm să funcționeze în organism: după injectarea mARN-ului în șoarece, acesta va fi înghițit de sistemul imunitar al șoarecelui.Apoi l-a cunoscut pe Weissman.Ei au folosit o moleculă în ARNt numită pseudouridină pentru a determina ARNm să evite răspunsul imun.][2].
În a doua etapă, în jurul anului 2000, Prof. Pieter Cullis a studiat LNP-urile nanotehnologiei lipidelor pentru livrarea in vivo a siARN pentru aplicații de tăcere genetică [3][4].Organizația Weissman Kariko și colab.a descoperit că LNP este un purtător adecvat de ARNm in vivo și poate deveni un instrument valoros pentru furnizarea de ARNm care codifică proteinele terapeutice și ulterior verificat în prevenirea virusului Zika, HIV și tumorilor [5] ][6][7][8].

În a treia etapă, în 2010 și 2013, Moderna și BioNTech au obținut succesiv licențe de brevet legate de sinteza ARNm de la Universitatea din Pennsylvania pentru dezvoltare ulterioară.Katalin a devenit, de asemenea, vicepreședinte senior al BioNTech în 2013 pentru a dezvolta în continuare vaccinuri ARNm.

Astăzi, vaccinurile ARNm pot fi utilizate în boli infecțioase, tumori și astm.În cazul COVID-19 care face furori în întreaga lume, vaccinurile ARNm pot juca un rol de avangardă.

04
Perspectiva de aplicare a vaccinului ARNm în COVID-19

Odată cu epidemia globală de COVID-19, țările lucrează din greu pentru a dezvolta un vaccin pentru a reduce epidemia.Ca un nou tip de vaccin, vaccinul ARNm a jucat un rol principal în apariția noii epidemii de coroană.Multe reviste de top au raportat rolul ARNm în noul coronavirus SARS-CoV-2 (Figura 3).

Figura 3 Raport privind vaccinurile ARNm pentru prevenirea noului coronavirus (de la NCBI)

În primul rând, mulți oameni de știință au raportat cercetarea vaccinului ARNm (ARNm SARS-CoV-2) împotriva noului coronavirus la șoareci.De exemplu: vaccin ARNm modificat cu nanoparticule lipidice încapsulate-nucleozide (ARNm-LNP), o injecție cu doză unică induce răspunsuri puternice ale celulelor CD4+ T și CD8+ T de tip 1, răspunsuri de lungă durată în plasmă și celule B de memorie și răspuns robust și susținut cu anticorpi neutralizanți.Acest lucru indică faptul că vaccinul ARNm-LNP este un candidat promițător împotriva COVID-19[9][10].

În al doilea rând, unii oameni de știință au comparat efectele ARNm SARS-CoV-2 și vaccinurile tradiționale.În comparație cu vaccinurile cu proteine ​​recombinate: vaccinurile cu ARNm sunt cu mult superioare vaccinurilor cu proteine ​​în răspunsul centrului germinal, activarea Tfh, producția de anticorpi neutralizanți, celulele B cu memorie specifice și celulele plasmatice cu viață lungă [11] .

Apoi, pe măsură ce candidații pentru vaccinul ARNm SARS-CoV-2 au intrat în studii clinice, au fost ridicate preocupări cu privire la durata scurtă a protecției vaccinului.Oamenii de știință au dezvoltat o formă încapsulată în lipide a unui vaccin ARNm modificat cu nucleozide numit ARNm-RBD.O singură injecție poate genera anticorpi neutralizanți puternici și răspunsuri celulare și poate proteja aproape complet șoarecii model infectați cu 2019-nCoV, cu niveluri ridicate de anticorpi neutralizanți menținut timp de cel puțin 6,5 luni.Aceste date sugerează că o singură doză de mRNA-RBD oferă protecție pe termen lung împotriva provocării SARS-CoV-2 [12].
Există, de asemenea, oameni de știință care lucrează pentru a dezvolta noi vaccinuri sigure și eficiente împotriva COVID-19, cum ar fi vaccinul BNT162b.A protejat macacii de SARS-CoV-2, a protejat tractul respirator inferior de ARN viral, a produs anticorpi foarte puternici și nu a prezentat semne de îmbunătățire a bolii.Doi candidați sunt în prezent în curs de evaluare în studiile de fază I, iar evaluarea în studiile globale de faza II/III este, de asemenea, în curs de desfășurare, iar aplicarea este chiar după colț [13].

05
Starea vaccinului ARNm în lume

În prezent, BioNTech, Moderna și CureVac sunt cunoscuți ca primii trei lideri ai terapiei ARNm din lume.Printre acestea, BioNTech și Moderna sunt în fruntea cercetării și dezvoltării noului vaccin de coroană.Moderna s-a concentrat pe cercetarea și dezvoltarea de medicamente și vaccinuri legate de ARNm.Vaccinul de încercare de fază III COVID-19 mRNA-1273 este proiectul companiei cu cea mai rapidă creștere.BioNTech este, de asemenea, o companie lider mondial de cercetare și dezvoltare de medicamente și vaccinuri ARNm, cu un total de 19 medicamente/vaccinuri ARNm, dintre care 7 au intrat în stadiul clinic.CureVac s-a concentrat pe cercetarea și dezvoltarea de medicamente/vaccinuri mARN și este prima companie din lume care a stabilit o linie de producție de ARN conformă GMP, concentrându-se pe tumori, boli infecțioase și boli rare.

Produse asemanatoare:Inhibitor de RNază
Cuvinte cheie: vaccin miARN, izolarea ARN, extracția ARN, inhibitor de RNază

Referințe: 1.K Karikó, Buckstein M, Ni H, și colab.Suprimarea recunoașterii ARN de către receptorii de tip Toll: Impactul modificării nucleozidelor și originea evolutivă a ARN [J].Immunity, 2005, 23(2):165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H, Welsh FA, et al.Încorporarea pseudouridinei în ARNm produce un vector nonimunogen superior cu capacitate de translație și stabilitate biologică crescute [J].Terapia moleculară, 2008.3.Chonn A, Cullis PR.Progrese recente în tehnologiile lipozomilor și aplicațiile acestora pentru livrarea sistemică a genelor [J].Advanced Drug Delivery Reviews, 1998, 30(1-3):73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S, et al.Tehnologia nanoparticulelor lipidice pentru traducerea clinică a siRNA Therapeutics[J].Accounts of Chemical Research, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalin, Madden și colab.Cinetica de expresie a ARNm modificat cu nucleozide livrat în nanoparticule lipidice la șoareci pe diferite căi [J].Jurnalul de eliberare controlată Jurnalul oficial al Societății de eliberare controlată, 2015.6.Protecția virusului Zika printr-o singură vaccinare cu ARNm modificat cu nucleozide în doză mică [J].Nature, 2017, 543(7644):248-251,7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X, et al.Administrarea de ARNm modificat cu nucleozide care codifică anticorpi de neutralizare larg protejează șoarecii umanizați de provocarea HIV-1 [J].Nature Communications, 2017, 8:14630.8.Stadler CR, B?Hr-Mahmud H, Celik L, şi colab.Eliminarea tumorilor mari la șoareci prin anticorpi bispecifici codificați de ARNm [J].Medicina naturii, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ și colab.Un vaccin ARNm termostabil împotriva COVID-19[J].Cell, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA, et al.O singură imunizare cu vaccinuri ARNm modificate cu nucleozide determină răspunsuri imune puternice celulare și umorale împotriva SARS-CoV-2 la șoareci - ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K, Castao D, Atria DG, et al.Vaccinurile ARNm SARS-CoV-2 promovează răspunsuri puternice ale centrului germinal specific antigenului asociate cu generarea de anticorpi de neutralizare[J].Imunitatea, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S, et al.Un vaccin cu ARNm cu doză unică oferă o protecție pe termen lung pentru șoarecii transgenici hACE2 de la SARS-CoV-2[J].Natură Communications.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C, et al.Vaccinurile imunogene BNT162b protejează macacii rhesus de SARS-CoV-2[J].Nature, 2021:1-10.