Sursa: WuXi AppTec

În ultimii ani, domeniul terapiei cu ARN a arătat o tendință explozivă-Numai în ultimii 5 ani, 11 terapii cu ARN au fost aprobate de FDA, iar acest număr depășește chiar suma terapiilor cu ARN aprobate anterior!În comparație cu terapiile tradiționale, terapia cu ARN poate dezvolta rapid terapii țintite cu o rată de succes mai mare, atâta timp cât secvența genică a țintei este cunoscută.Pe de altă parte, majoritatea terapiilor cu ARN sunt încă disponibile doar pentru tratarea bolilor rare, iar dezvoltarea unor astfel de terapii se confruntă în continuare cu provocări multiple în ceea ce privește durabilitatea terapiei, siguranța și livrarea.În articolul de astăzi,Echipa de conținut a WuXi AppTec va analiza progresul în domeniul terapiei ARN în ultimul an și va aștepta cu nerăbdare viitorul acestui domeniu în curs de dezvoltare cu cititorii.

▲ 11 terapii sau vaccinuri cu ARN au fost aprobate de FDA în ultimii 5 ani

De la boli rare la boli comune, mai multe flori înfloresc

În noua epidemie de coroană, vaccinul ARNm a luat naștere din neant și a primit o atenție pe scară largă din partea industriei.Dupădescoperire în dezvoltarea vaccinurilor împotriva bolilor infecțioase, o altă provocare majoră cu care se confruntă tehnologia ARNm este extinderea domeniului de aplicare pentru tratamentul și prevenirea mai multor boli.
Printre ei,vaccinurile individualizate împotriva cancerului sunt un domeniu de aplicare important al tehnologiei ARNm, și am văzut, de asemenea, rezultate clinice pozitive ale mai multor vaccinuri împotriva cancerului în acest an.Chiar în această lună, vaccinul individualizat împotriva cancerului dezvoltat în comun de Moderna și Merck, combinat cu inhibitorul PD-1 Keytruda,a redus risculde recidivă sau deces la pacienții cu melanom în stadiul III și IV după rezecția completă a tumorii cu 44% (comparativ cu monoterapia cu Keytruda).Comunicatul de presă a subliniat că aceasta este prima dată când un vaccin cu ARNm pentru cancer și-a demonstrat eficacitatea în tratamentul melanomului într-un studiu clinic randomizat, care este un eveniment marcant în dezvoltarea vaccinurilor cu ARNm pentru cancer.
În plus, vaccinurile ARNm pot spori și efectul terapeutic al terapiei celulare.De exemplu, un studiu realizat de BioNTech a evidențiat că dacă pacienții sunt perfuzați mai întâi cu o doză mică de terapie CAR-T țintită pe CLDN6BNT211și apoi injectați cu un vaccin ARNm care codifică CLDN6, ele pot stimula celulele CAR-T in vivo prin exprimarea CLDN6 pe suprafața celulelor prezentatoare de antigen.Amplificare, sporind astfel efectul anticancer.Rezultatele preliminare au arătat că 4 din 5 pacienți care au primit terapia combinată au obținut un răspuns parțial, sau 80%.

Pe lângă terapia ARNm, terapia cu oligonucleotide și terapia ARNi au obținut, de asemenea, rezultate bune în extinderea domeniului de aplicare a bolilor.În tratamentul hepatitei cronice B, aproape 30% dintre pacienți nu pot detecta antigenul de suprafață al hepatitei B și ADN-ul virusului hepatitei B in vivo după utilizarea terapiei cu oligonucleotide antisens.bepirovirsen dezvoltat în comun de GSK și Ionistimp de 24 de săptămâni.La unii pacienți, chiar și la 24 de săptămâni de la întreruperea tratamentului, acești markeri ai hepatitei B erau încă nedetectabili în organism.
Întâmplător, terapia ARNiVIR-2218 dezvoltat în comun de Vir Biotechnology și Alnylam a fost combinatcu interferon α, iar în studiile clinice de fază 2, aproximativ 30% dintre pacienții cu hepatită cronică B nu au reușit să detecteze antigenul de suprafață al hepatitei B (HBsAg).În plus, acești pacienți au dezvoltat anticorpi împotriva proteinei hepatitei B, arătând un răspuns pozitiv al sistemului imunitar.Luând împreună aceste rezultate, industria subliniază că terapia cu ARN poate fi cheia pentru o vindecare funcțională a hepatitei B.
Acesta ar putea fi doar începutul terapiei cu ARN pentru boli comune.Conform canalului de cercetare și dezvoltare Alnylam, aceasta dezvoltă, de asemenea, terapii ARNi pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, bolii Alzheimer și steatohepatitei non-alcoolice, iar viitorul merită așteptat cu nerăbdare.

Spărgând blocajul livrării terapiei cu ARN

Livrarea terapiei cu ARN este unul dintre blocajele care limitează aplicarea acesteia.Oamenii de știință dezvoltă, de asemenea, o varietate de tehnologii pentru a furniza în mod specific terapia cu ARN organelor și țesuturilor, altele decât ficatul.
Una dintre metodele potențiale este de a „lega” ARN-urile terapeutice cu molecule specifice țesutului.De exemplu, Avidity Biosciences a anunțat recent că platforma sa tehnologică poate cupla anticorpii monoclonali la oligonucleotide laleagă eficient siRNA-urile.trimis la mușchiul scheletic.Comunicatul de presă a subliniat că aceasta este prima dată când siRNA poate fi direcționat și livrat cu succes în țesutul muscular uman, ceea ce reprezintă o descoperire majoră în domeniul terapiei cu ARN.

Sursa imagine: 123RF

Pe lângă tehnologia de conjugare a anticorpilor, o serie de companii care dezvoltă nanoparticule lipidice (LNP) „îmbunătățesc” astfel de purtători.De exemplu, ReCode Terapeuticfolosește tehnologia sa unică Selective Organ Targeting LNP (SORT) pentru a furniza o varietate de tipuri diferite de terapie cu ARN plămânilor, splinei, ficatului și altor organe.Anul acesta, compania a anunțat finalizarea unei runde de finanțare în Seria B de 200 de milioane de dolari, la investiție participând departamentele de capital de risc ale Pfizer, Bayer, Amgen, Sanofi și alte companii farmaceutice mari.Kernal Biologics, care a primit, de asemenea, 25 de milioane de dolari în finanțare din seria A în acest an, dezvoltă, de asemenea, LNP-uri care nu se acumulează în ficat, dar pot furniza ARNm la celulele țintă, cum ar fi creierul sau anumite tumori.
Orbital Therapeutics, care a debutat anul acesta, ia, de asemenea, livrarea terapiei cu ARN ca o direcție cheie de dezvoltare.Prin integrarea tehnologiei ARN și a mecanismelor de livrare, compania se așteaptă să construiască o platformă unică de tehnologie ARN care să prelungească persistența și timpul de înjumătățire al terapiilor inovatoare cu ARN și să le livreze la o varietate de tipuri diferite de celule și țesuturi.

Un nou tip de terapie cu ARN apare în momentul istoric

Începând cu 21 decembrie anul acesta, în domeniul terapiei cu ARN, au avut loc 31 de evenimente de finanțare în stadiu incipient (vezi metodologia de la finalul articolului pentru detalii), care au implicat 30 de companii de ultimă generație (o companie a primit finanțare de două ori), cu o sumă totală de finanțare de 1,74 miliarde de dolari SUA.Analiza acestor companii arată că investitorii sunt mai optimiști cu privire la acele companii de ultimă generație despre care se așteaptă să rezolve multe provocări ale terapiei cu ARN, pentru a realiza pe deplin potențialul terapiei cu ARN și a beneficia mai mulți pacienți.
Și există companii în curs de dezvoltare care dezvoltă tipuri complet noi de terapii ARN.Spre deosebire de oligonucleotidele tradiționale, ARNi sau ARNm, noile tipuri de molecule de ARN dezvoltate de aceste companii sunt de așteptat să treacă prin blocajul terapiilor existente.
ARN circular este unul dintre punctele fierbinți din industrie.În comparație cu ARNm liniar, tehnologia ARN circular dezvoltată de o companie de ultimă oră numită Orna Therapeutics poate evita să fie recunoscută de sistemul imunitar înnăscut și de exonucleaze, care nu numai că reduce semnificativ imunogenitatea, dar are și o stabilitate mai mare.În plus, în comparație cu ARN-ul liniar, conformația pliată a ARN circular este mai mică și mai mult ARN circular poate fi încărcat cu același LNP, îmbunătățind eficiența administrării terapiei cu ARN.Aceste caracteristici ar putea ajuta la îmbunătățirea potenței și durabilității terapiei ARN.
În acest an, compania a finalizat o rundă de finanțare în Seria B de 221 milioane USD și a ajuns, de asemenea, la o cercetare șicooperare pentru dezvoltare cu Merck de până la 3,5 miliarde USD.În plus, Orna folosește și ARN circular pentru a genera direct terapia CAR-T la animale, completând o dovadă aconcept.
Pe lângă ARN-ul circular, tehnologia ARNm cu autoamplificare (samRNA) a fost, de asemenea, favorizată de investitori.Această tehnologie se bazează pe mecanismul de autoamplificare al virusurilor ARN, care poate induce replicarea secvențelor de ARNm în citoplasmă, prelungind cinetica de expresie a terapiei ARNm, reducând astfel frecvența administrării.În comparație cu ARNm liniar tradițional, ARNm-ul este capabil să mențină niveluri similare de expresie a proteinei la doze de aproximativ 10 ori mai mici.Anul acesta, RNAimmune, care se concentrează pe dezvoltarea acestui domeniu, a primit 27 de milioane de dolari în finanțare din seria A.
De asemenea, merită așteptată tehnologia tRNA.Terapia bazată pe ARNt poate „ignora” codonul stop greșit atunci când celula produce proteina, astfel încât proteina normală de lungime completă este produsă.Deoarece există mult mai puține tipuri de codoni stop decât bolile asociate, terapia tARN are potențialul de a dezvolta o singură terapie care poate trata multe boli.Anul acesta, hC Bioscience, care se concentrează pe terapia ARNt, a strâns un total de 40 de milioane de dolari SUA în finanțare din seria A.

Epilog

Ca model de tratament în curs de dezvoltare, terapia cu ARN a înregistrat o dezvoltare rapidă în ultimii ani și multe terapii au fost aprobate.Din cele mai recente evoluții din industrie, se poate observa că terapiile de ultimă oră cu ARN extind gama de boli pe care astfel de terapii le pot trata, depășind diverse blocaje în livrarea țintită și dezvoltă noi molecule de ARN pentru a depăși limitările terapiilor existente în ceea ce privește eficacitatea și durabilitatea.provocări multiple.În această nouă eră a terapiei cu ARN, aceste companii de ultimă oră ar putea deveni punctul central al industriei în următorii câțiva ani.

Produse asemanatoare:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-taqman-product/

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/